Pierwszy rozbiór Rzeczypospolitej Obojga Narodów został sformalizowany 5 sierpnia 1772 roku na mocy tajnej konwencji między Rosją a Prusami, do której później dołączyła Austria. Rosja zabrała południowe ziemie Białorusi do Dźwiny, Dniepru i Drutu, a także województwo inflanckie, zachodnio-północne ziemie Polski trafiły do Prus, a Austria zaanektowała południową część Polski i większość zachodniej Ukrainy ze Lwowem.
W obecności wojsk Rosji i Prus na terytorium Rzeczypospolitej odbył się sejm, na którym zatwierdzono I sekcję Rzeczypospolitej Obojga Narodów. Rzeczpospolita Obojga Narodów pilnie potrzebowała reformy, w 1773 r. powołano komisję oświatową, a w 1775 r. zatwierdzono stałą radę wybieraną przez sejm z królem na czele. Przeprowadzono także reformy mające na celu poprawę statusu prawnego obywateli, poprawę handlu i rozwoju przemysłu. Na sejmie czteroletnim z lat 1788-1792 patriotyczne środowiska szlacheckie zatwierdziły szereg reform związanych z podziałem administracyjno-terytorialnym, prawami szlachty i chłopów. Liberum Veto i konfederacja zostały zniesione. 3 maja 1791 roku ten sam Sejm przyjął postępową konstytucję Rzeczypospolitej Obojga Narodów, która zatwierdzała państwo unitarne, lecz Wielkie Księstwo Litewskie zachowało własne stanowiska rządowe i nadal istniała odrębna armia, do której dołączyli magnaci. Konstytucja ta zniosła monarchię feudalną i stworzyła warunki dla rozwoju kapitalizmu.
W odpowiedzi na konstytucję, przy pomocy Katarzyny II, 27 kwietnia 1792 r. utworzono Konferencję Torgovit, w skład której weszli pozbawieni praw wyborczych, bezrolni i pewna liczba reakcyjnej szlachty. Podobnie jak w przypadku kontuzji, w 1792 r. Rosja wysłała swoje wojska na wsparcie tej konfederacji, a po Rosji swoje wojska wysłały Prusy. Rozpoczęła się wojna między Rzeczpospolitą Obojga Narodów a Rosją. W 1792 r. zdobyto Brasław, Bobrujsk, Słonim, Nowogródek i Grodno. Walki toczyły się pod Zelwą, Mścisławiem, Mirem, po bitwie pod Brześcią wojska Wielkiego Księstwa Litewskiego wycofały się za Bug, a król przyłączył się do Konfederacji Torgovit. Uchylono Konstytucję i reformy Sejmu Czteroletniego.
Rosja i Prusy wykorzystały Konfederację Handlową do drugiego rozbioru Rzeczypospolitej Obojga Narodów. W wyniku drugiej konwencji między Rosją a Prusami środkowa część Białorusi wraz z miastami Mińsk, Bobrujsk, Borysów i Pińsk trafiła do Rosji. Słuck, Mozyrz i prawobrzeżna Ukraina oraz Prusy wzięły udział w ziemiach polskich wraz z miastami Toruń, Poznań, Kalisz i Płock. Rzeczpospolita Obojga Narodów zachowała część ziem polskich i zachodnią Białoruś wraz z Kurlandią.
W odpowiedzi na drugi rozbiór Rzeczypospolitej patriotyczna i postępowa część szlachty i magnaterii, chcąc zachować niepodległość Rzeczypospolitej i zwrócić zajęte ziemie, 24 marca 1794 roka ogłosiła na rynku krakowskim akt powstania. Przywódcą powstańców był Tadeusz Kościuszko, szlachcic litewski z powiatu brzeskiego.
Początkowo rebelianci odnosili sukcesy, dlatego w kwietniu 1794 r. w Grodnie utworzono samorząd lokalny, po czym powstańcy wzięli w swoje ręce Słonim, Wołkowysk, Brześć, Oszmiany, Nowogródek. Pińsk, Lida. Kobryń i Brasław. W maju do powstańców dołączył wielki skarbnik Wielkiego Księstwa Litewskiego M.K. Ogińskij i część szlachty. Do powstańców pomagali lub przyłączali się także chłopi, których 7 maja 1794 r. uniwersalista Połoniecki Tadeusz Kościuszko ogłosił wolnymi, pozostawiając jednak ziemię szlachcie, którą chłopi mogli dzierżawić.
Bardziej aktywne walki toczyły się na Grodnie i Wileńszczyźnie. W bitwie pod Solami wojska Wielkiego Księstwa Litewskiego zostały pokonane, inicjatywę przejęły wojska rosyjskie, a korpus Suworowa zakończył stłumienie rebeliantów. W celu nowej mobilizacji wojsk Kościuszko przybył do Grodna 30 września 1794 r., lecz zebrane przez niego siły zostały rozbite przez Suworowa w bitwie pod Maciejowicami. Kościuszko ranny w walce dostał się do niewoli.
Po powstaniu Rzeczpospolita Obojga Narodów została zajęta przez wojska rosyjskie, pruskie i austriackie. Po raz trzeci i ostatni, 24 listopada 1795 r. podpisano w Petersburgu konwencję o podziale Rzeczypospolitej Obojga Narodów. Prusy utraciły Mazowsze z Warszawą, Podlasie z Bielskiem i Białymstokiem. Austria otrzymała Małopolskę z Krakowem i Lublinem, południową część Podlasia i zachodnią część powiatu Berestey. Rosja przejęła zachodnią Białoruś i Kurlandię. Król Stanisław August Poniatowski zrzekł się tronu 25 listopada 1795 r. Państwo dwóch narodów, Rzeczpospolita Obojga Narodów, a wraz z nią Wielkie Księstwo Litewskie przestało istnieć jako państwo.