Kazimierz Nestor Sapieha urodził się w Brześciu 14 lutego 1757. Był jedynym synem Jana Sapiehy i Elżbiety Branickiej. Wkrótce po narodzinach Kazimierza zmarł jego ojciec, wychowaniem chłopca zajmowali się matka i stryj Franciszek Ksawery Branicki.
Początkowe wykształcenie Kazimierz Sapieha otrzymał w Szkole Rycerskiej w Warszawie, następnie uczył się w Turynie, Paryżu i Strasburgu. W 1772 r.otrzymał patent na pułkownika artylerii, aw 1773 r. dzięki protekcji wuja został generałem artylerii Wielkiego Księstwa Litewskiego.
W 1776 roku, po powrocie z podróży po Europie i Francji, gdzie studiował artylerię, Sapieha postanowił zająć się również działalnością państwową. Wielokrotnie był wybierany na ambasadora Brześcia na sojmy. W 1778 roku Kazimierz Sapieha był posłem w departamencie wojskowym Rady Stałej (najwyższy organ administracyjny Rzeczypospolitej od 1775 do 1789 roku). W 1779 roku został kawalerem Orderu Orła Białego (najwyższe odznaczenie państwowe Rzeczypospolitej, a później Polski).
Podczas" Wielkiego Sejmu", w latach 1788-1792, Kazimierz Sapieha stał się swego rodzaju rekordzistą pod względem liczby wystąpień w tym okresie, ponieważ dobrze znał oratorium, występował w tradycyjnych strojach i odrzucał modne wówczas stroje Francuskie. Sprzeciwiał się projektowi reformy wojskowej króla Rzeczypospolitej Stanisława Poniatowskiego, a także dziedziczeniu tronu w Rzeczypospolitej i ograniczeniu prawa wyborczego zubożałej szlachty.
15 stycznia 1790 roku Kazimierz Nestor Sapegu został mianowany naczelnikiem korpusu wojska inżynieryjnego Litewskiego. W tym samym roku dowodził siódmym pułkiem piechoty Litewskiej, utworzonym z grodzieńskiego batalionu, który formował się z rekrutów Ośmianskiego, Trockiego i Wileńskiego pawetów. Starał się zreformować litewską artylerię, która w pierwszej połowie XVIII wieku popadła w ruinę. Zwiększył etat korpusu artylerii, założył nową odlewnię armat w Wilnie i za własne środki powiększył arsenał Litwy.
W 1791 roku Kazimierz Sapieha stał się jednym z twórców konstytucji Rzeczypospolitej, wydanej 3 maja tego samego roku. Wystąpił przeciwko konfederacji targowickiej. Po klęsce w wojnie, w której jego korpus artylerii stracił zdolność bojową i ponad 200 armat, a następnie po drugim podziale Rzeczypospolitej, zrezygnował z dożywotniego stanowiska generała artylerii Litewskiej.
W 1794 roku Sapieha brał bezpośredni udział w przygotowaniach do powstania pod dowództwem Tadeusza Kościuszki o niepodległość Rzeczypospolitej przeciwko Imperium Rosyjskiemu. Zajmował się mobilizacją wojsk we Lwowie, Lublinie i Brześciu. Odmówił jednak kierowania ruchem powstańczym na Litwie i brał udział w walkach jako kapitan artylerii. W czerwcu 1794 roku wziął udział w bitwie pod Solami. W sierpniu tego samego roku wyróżnił się odwagą w obronie Wilna. Udało mu się siłami rzemieślników miejskich naprawić armaty, w tym Stare z wileńskiego arsenału. Po utworzeniu baterii z armat miejskich i umieszczeniu ich na fortyfikacjach, osłaniał Zielony Most. Zdołał stłumić rosyjską artylerię i zmusić przeciwnika do odwrotu. W sierpniu tego samego roku, za własne środki, wystawił do wojsk powstańczych dobrze wyposażony pułk konny.
Po klęsce w wojnie o niepodległość Kazimierz Nestor Sapieha wyemigrował do Europy. Zmarł w Wiedniu, 25 maja 1798. Do naszych czasów zachowały się egzemplarze broni artyleryjskiej Litewskiej, na których widnieje herb Rzeczypospolitej i rodowy herb Sapiehów "Lis", a wokół nich umieszczono inskrypcje zawierające Skrót imienia Nestora Sapiehy i jego tytułów.