Kiedy urodził się Jan Kazimierz Sapieha nie wiadomo dokładnie, jest tylko przybliżona data 1672 rok i może nie jest dokładna, ponieważ już w 1682 roku został mianowany starostą bobrujskim. Należał do rodu Sapiehów z linii czerejsko-Różańskiej, jego ojcem był Franciszek Stefan, który sprawował urząd wielkiego konnego Litewskiego, a matką Anna Krystyna Lubomirska.
Jeśli chodzi o edukację Jana Kazimierza Sapiehy, to od początku uczył się w Warszawie, było to w 1685 roku, a następnie do 1692 roku w Braniewie. Po studiach Sapieha wyruszył w podróż po Europie i odwiedził takie kraje jak: Anglia, Francja i Holandia. Jan Kazimierz wrócił z Europy w 1697 roku i w tym samym roku został wybrany na posła z województwa Berestejskiego na Sejm.
W 1696 roku na Litwie rozpoczęła się wojna domowa między Sapiehami a Republikanami na czele z Pacami, Radziwiłłami, Ogińskimi i Wiśniowieckim. Ci ostatni sprzeciwiali się dominacji Sapiehów we władzy. Jednak Jan Kazimierz Sapieha nie brał udziału w tej wojnie i dlatego po klęsce w bitwie pod Olkenikami i przegranej wojnie przez Sapiehów nie został poddany represjom.
W 1703 roku Sapieha poprowadził konfederację przeciwko Szwedom w Wielkopolsce, a następnie w 1704 roku konfederację w Warszawie przeciwko królowi Rzeczypospolitej Augusta Mocnego, której celem było obalenie Augusta i wybranie na króla Stanisława Leszczyńskiego. W tym samym roku 1704 przegrał z wojskami rosyjskimi w bitwie pod Szkudami. W 1705 r. uczestniczył w eskorcie arcybiskupa lwowskiego do Warszawy w celu koronacji na tron Rzeczypospolitej Obojga Narodów Stanisława Leszczyńskiego.
W 1708 roku Sapieha został mianowany na stanowisko Wielkiego getmana Litewskiego, a na tym stanowisku 12 kwietnia 1709 roku wygrał bitwę z zwolennikiem Augusta silnego getmana polnego G. A. Oginskiego pod Lachowicami. Jednak 13 maja 1709 roku wojska Spegi zostały pokonane przez armię rosyjską pod Liduchowem.
Po klęsce Szwedów pod Połtawą, Stanisław Leszczyński został obalony i króliem Rzeczypospolitej ponownie staje August Mocny. Jan Kazimierz Sapieha uznał Augusta i został przez niego ułaskawiony, jednak buławy Wielkiego getmana został pozbawiony. W 1711 roku Sapieha ponownie wystąpił przeciwko Augustowi i ponownie został ułaskawiony. W 1716 roku ponownie uczestniczył w Konfederacji Wileńskiej przeciwko Augustowi.
W 1721 roku Jan Sapieha przyjeżdża do Sankt Petersburga na zaręczyny swojego syna Piotra z Marią Aleksandrowną Mięszikową, córką A. D. Mięszikowa, i pozostaje w Rosji na dworze Ekateryny I do 1728 roku. W tym okresie otrzymał stopień generała-feldmarszałka, za odnalezienie i sprowadzenie z Rzeczypospolitej siostry i brata cesarzowej. Został również nagrodzony Orderem Świętego Aleksandra Niewskiego i Orderem Świętego Apostoła Andrzeja pierwotnego.
Jednak po śmierci Ekateryny Jan Kazimierz Sapieha wraca do Wielkiego Księstwa Litewskiego, aby wesprzeć swój rodzaj w walce o władzę na Litwie, ale udało mu się to bez większych sukcesów i umiera 22 lutego 1730 roku, nadal pozostając przeciwnikiem Augusta II.