Toczyła się wojna Inflancka. W planach Stefana Batorego, Wielkiego Księcia Litewskiego i króla Polskiego było zdobycie wielkich Łuków. Rozważając swój wyprawę, Stefan Batory postanowił zastosować tę samą strategię, co przy wyzwoleniu Połocka. Ponownie wybrał miejsce zbiórki wojsk w miejscu, z którego można było ruszyć w różnych kierunkach. I tak jak ostatnim razem, Iwan Groźny nie wiedział, gdzie uderzy Batory. Po przyjęciu przez papieża Grzegorza 13 miecza od jego ambasadora Pawła Uchańskiego, 15 lipca 1580 roku Batory z Wilna wyjechał do Czaszników i do 18 lipca był już tam. Czaszniki nie zostały wybrane przypadkowo, ponieważ można od nich iść w trzech kierunkach: Pskov, Smoleńsk i Wielkie Łuki.
Tam też, w Czasznikach, Batory zorganizował przegląd swoich wojsk. W wyprawę zebrała się armia licząca około 30 tysięcy żołnierzy: 20 tysięcy pospolitego ruszenia, 3 tysiące jeźdźców od magnatów i 6 tysięcy najemników Węgierskich, polskich i niemieckich.
25 sierpnia 1580 wojska Stefana Batorego stanęły dwie mile od wielkich Łuków. Król osobiście udał się do miasta, aby zbadać mury, co było niebezpieczne i prawie doprowadziło do jego śmierci. Gdy Batory zbliżył się do murów twierdzy, moskowici otworzyli ogień armatni i jeden kamienny rdzeń spadł tuż przed jego eskortą, jednak przez szczęście nikt nie został ranny.
Samo miasto pod względem wielkości nie było gorsze od Wilna. Otoczony był drewnianymi murami i wieżami, zamek miejski osłaniał również rzeka Łowata, fosa i bagna. Garnizon Zamku liczył 7 tysięcy żołnierzy, a miejskie posady zostały wcześniej spalone przez obrońców.
27 sierpnia Stefan Batory rozkazał żołnierzom wyjść z obozu i ustawić się w bezpiecznej odległości od miasta. Mieszkańcy wielkich łuków i żołnierze wspięli się na mury, by spojrzeć na przeglądy wojsk Rzeczypospolitej, które w rzeczywistości zostały zaaranżowane po to, by przestraszyć przeciwnika, naciskać psychicznie. Armia króla Rzeczypospolitej składała się z dobrze uzbrojonych i wyszkolonych żołnierzy.
Batory nie rozpoczął działań bojowych, ponieważ dowiedział się, że jedzie do niego moskiewska Ambasada. 28 sierpnia przyjął je w swoim namiocie. Ambasadorowie moskiewscy zaczęli prosić o wycofanie wojsk z miasta i przyjęcie ich ze wszystkimi honorami, zgodnie z tradycją w Wilnie. Ale król im odmówił, wiedział, że to prosta sztuczka dyplomatyczna, aby przerwać oblężenie. Pierwszy dzień negocjacji tak się nie skończył, ambasadorów eskortowano do ich obozu, a Stefan Batory rozkazał w nocy przygotować się do oblężenia, aby popchnąć ambasadorów do właściwego rozwiązania.
Żołnierze zaczęli budować szańce, kopać rowy i kanał, aby osuszyć fosę przed zamkiem. Rano rozpoczął się ostrzał miasta, a późnym popołudniem od salwy Węgierskich armat zapaliła się jedna z wież muru. Zgodnie z przewidywaniami ambasadorowie moskiewscy natychmiast poprosili o audiencję u króla i 2 września Batory ich przyjął.
Ambasadorowie stali się bardziej plastyczni i poprosili o pokój. Oświadczyli, że dla pokoju Iwan Groźny sceduje Połock i zamki na Ziemi Połockiej, które zostały już wyzwolone przez Batorego, a także nigdy więcej nie walczyć o Połock ani nie wspominać o nim w swoich tytułach. Takie oświadczenia tylko rozśmieszyły Batorego, przypomniał, że uwolnił Połock mieczem, jako posiadłość, która od czasów starożytnych należała do Wielkiego Księstwa Litewskiego, i będzie dalej, z pomocą Boga, brać wszystko, co kiedyś zostało zabrane przez króla z jego posiadłości. A jeśli Iwan Groźny chce pokoju, niech wszystko wróci. A jeśli nie wróci, to on, Batory, będzie dążył do swojego i niech Król będzie uważał, aby wraz z obcym nie stracić i swojego. W rezultacie negocjacje do niczego nie doprowadziły, tylko uzgodniono, że król wyśle swojego posła do Iwana Groźnego.
Wieczorem tego samego dnia Węgrom udało się podpalić zamek, ale obrońcy zdążyli go ugasić. Batory ponownie wydał rozkaz podpalenia zamku. Pod murami zamku pozostało około stu piechoty króla, którym udało się wbić w nasyp już przy pierwszej próbie, mimo że wylali na nich wrzącą wodę, rzucili kłody i ostrzelali. W nocy podawano im jedzenie z wodą, a przy najmniejszej okazji coraz bliżej podbijali się do ściany. Wkrótce, 4 września, udało im się podpalić mury, a aby zwiększyć szkody, podłożyli tam proch strzelniczy. Nastąpiła eksplozja, która spowodowała, że pożar stał się jeszcze większy. Moskale, którzy próbowali ugasić pożar, zginęli pod ostrzałem armatnim. Do nocy spalono całkowicie jedną wieżę i znaczny fragment muru obronnego.
Wojsko było gotowe do szturmu, ale dzięki wysiłkom obrońców i deszczowi ogień został jednak ugaszony, a oblegający zaczęli tracić nadzieję na szybkie zajęcie zamku. Sytuację uratowali piechurzy polskiego kanclerza Jana Zamoyskiego. Udało im się zbliżyć do wieży stojącej nad bramą zamkową i podpalić ją. Pożar w twierdzy wybuchł z nową siłą, a późnym rankiem połowa zamku została ogarnięta ogniem. Moskale z murów zaczęli krzyczeć, że miasto się poddaje.
Na rozkaz Zamoyskiego z zamku wyszli moskiewski wojewoda Fedor Lykov, książę Michail Kaszyn, Jurij Aksakow, a za nimi dzieci bojarskie, strzelcy i zwykły lud. Następnie Zamoyski rozkazał swoim piechurom i Czeladzi wyciągnąć armaty z zamku. Czeladź, która obudziła instynkt rabusiów, uznając ten rozkaz za początek rabunku, rzuciła się do zamku, zabijając wszystkich mieszkańców, którzy wpadli w oko. Za Czeladź, nie słuchając rozkazów swoich dowódców i hetmana, rzucili się polscy żołnierze. W mieście rozpoczęła się masakra i nikt nie ugasił pożaru, tylko wybuch prochu, od którego zginęło około 200 osób, powstrzymał to okrucieństwo. Armaty, po które wysłano Czeladź, spłonęły, a wraz z nimi spłonęły wszystkie zapasy żywności, broni i innych zapasów. W rezultacie zwycięzcy otrzymali jeden żar i to małe dobro, które można było zebrać ze zwłok. Nie było z czego być dumnym, jednak miasto zostało zajęte, a zadanie zostało wykonane.