Kolejnym wielkim księciem po Smericie Kazimierzu, 20 lipca 1492 r. został jego syn Aleksander. Wybierając Aleksandra na wielkiego księcia litewskiego, pany-radcy postawili przed nim warunki, że razem z nimi będzie decydował o wszystkich najważniejszych sprawach państwowych - obronie kraju, stosunkach międzynarodowych, wydawaniu praw, rozpatrywaniu najważniejszych spraw sądowych.
Pod rządami Aleksandra rozpoczęła się seria wojen z Księstwem Moskiewskim. W wyniku wojny WKL z Moskwą w latach 1492-1494 Litwa utraciła Księstwo Wiaziemskie i część Księstwa Wierchowskiego.
Pomimo faktu, że Aleksander ożenił się z Alioną Iwanowną, córką księcia moskiewskiego Iwana III, stosunki między Litwą a Księstwem Moskiewskim nie uległy poprawie. Wasyl III nadal ingerował w sprawy WKL i próbował przyłączyć wschodnie ziemie Litwy do Księstwa Moskiewskiego, a wojny trwały nadal. Tak więc podczas wojny w latach 1500-1503, niedaleko Dorogobuża w 1500 r. doszło do bitwy pod Wedroszami. W tej bitwie została pokonana armia WKL dowodzona przez hetmana Konstantego Ostrożskiego, a on sam został schwytany. Armia moskiewska zniszczyła Smoleńsk, Połock, Orszę, Mścisław i Witebsk. Wojna ta zakończyła się tym, że na mocy traktatu pokojowego w 1503 r. do Moskwy odeszły ziemie z Czernigowem, Starodubem, Homlem (do 1537 r.), Bełskiem, Toropcem i częścią księstwa mścisławskiego.
Jak wiadomo, kłopoty nie przychodzą same, a po kilku wojnach z Moskwą, WKL musiała znosić ataki Tatarów Krymskich w 1502, 1503, a zwłaszcza w 1505 r. Były to ataki na ziemie białoruskie i ukraińskie. Tatarzy splądrowali osady w pobliżu Mińska, Słucka i Nowogródka.
W 1506 r. Tatarzy przeszli przez Bragin, Mozyrz, Petryków do Klecka, Mińska, Lidy, Oszmiany, Wołkowyska, Grodna. Zostali zatrzymani w 1506 r. w bitwie pod Kleckiem. Michaił Gliński na czele wojsk litewskich pokonał czterdziestotysięczną armię tatarską. Po tej porażce Tatarzy przez długi czas nie mogli dojść do siebie, a tak dużych ataków na terytorium WKL Tatarzy już nie przeprowadzali.
19 sierpnia 1506 r. książę Aleksander umiera i zostaje zastąpiony przez Zygmunta I Starego. Żigimont został wybrany wielkim księciem litewskim 20 października 1506 roku. Aby zachować przynajmniej unię personalną między Polską a Litwą, 8 grudnia 1506 r. polski sejm wybiera Zygmunta I na króla.
Wkrótce rozpoczyna się wojna 1506-1507 z Księstwem Moskiewskim, która ponownie przynosi spustoszenie na wschodnich ziemiach WKL.
W kolejnej wojnie WKL i Moskwy, 1512-1522 w 1514 roku kapituluje Smoleńsk, a następnie, 8 września 1514 roku miała miejsce słynna bitwa pod Orszą, gdzie wojska WKL pod dowództwem Konstantego Ostrożskiego pokonały dwukrotnie liczniejszą, 80-tysięczną armię moskiewską.
Pod rządami Zygmunta I, w celu ochrony południowych granic Księstwa Litewskiego przed najazdami tatarskimi, utworzono oddziały kozackie, które dokonywały odwetowych wypadów na terytorium Tatarów krymskich i atakowały tureckie twierdze wzdłuż wybrzeża Morza Czarnego. W 1524 r. oddziały dowodzone przez Konstantego Ostrogskiego i kozackiego atamana Ostapa Daszkiewicza zdobyły turecką twierdzę Ochaków.
Za panowania Žygimonta I doszło do kolejnej wojny między WKL a Księstwem Moskiewskim w latach 1534-1537. Rezultatem tej wojny był powrót Homla i Lubecza do Litwy.