Po śmierci wielkiego księcia litewskiego i polskiego króla Kazimierza IV, tron Polski objął jego syn Jan-Albrecht i zgodnie z unią krewską miał zostać wielkim księciem litewskim. Jednak Litwini, w 1492 roku wybrali sobie innego wielkiego księcia, został nim najmłodszy syn Kazimierza IV Aleksander Jagiellończyk.
Aby zająć tron Książęcy, Aleksander Jagiellończyk musiał zgodzić się na warunki panów-rad, zgodnie z tymi Warunkami, najważniejsze sprawy państwowe, takie jak: obrona, zagraniczne stosunki międzynarodowe, przyjęcie prawa i ważne posiedzenia sądowe, rozstrzygnął wspólnie z panami-radami.
W tym samym roku 1492, korzystając z faktu, że w Wielkim Księstwie Litewskim nowy wybrany książę stał się przyczyną zerwania Unii Krewskiej i nie będzie pomocy od polski, książę moskiewski Iwan III ogłosił wojnę Litwie.
Do podpisania traktatu pokojowego w 1494 roku pod kontrolę do Iwana III odeszły Chlepen, Mezen, Rogaczew, Opoczka, Odojew, Nowosil, Sierpec, Mezec, Wjaźma. Zgodnie z warunkami tego traktatu do Moskwy odeszły Księstwo Odojewskie i Wjazemskie, Litwa zrezygnowała z roszczeń do Nowogrodza, Psków, Tweru i Rzeszania. Aleksander Jagiellończyk musiał również wziąć za żonę córkę Iwana III Elenę. W 1495 roku odbył się ich ślub w katedrze w Wilnie. Pomimo warunków, w jakich się pobrali, stosunki między małżonkami rozwinęły się dobrze, a później Iwanowi III nie udało się wpłynąć na Aleksandra Jagiellończyka poprzez swoją córkę.
Powodem kolejnej wojny Litwy z Księstwem Moskiewskim było kolejne przejście Książąt Litewskich na stronę Iwana III. W 1500 roku do księstwa moskiewskiego dołączył Semjon Iwanowicz Belski, a następnie książęta Mosalski, Trubiecki i Hotetowski. Następnie do Moskwy przybyli Wasili Iwanowicz Szemiacz i Semjon Iwanowicz Mojajski. Książę Siemion Mojajski przeszedł na stronę Iwana III wraz z Czernihowem, Homlem i Lubeczem. Również po stronie Księstwa Moskiewskiego stał się książę Rylski w miejscu z Rylskim i Nowogrodem-Serwerskim.
W odpowiedzi na to, co się stało, Aleksander Jagiellończyk wysłał ambasadorów do Iwana 3 w celu wyjaśnienia, na jakie prawo przyjmuje do siebie podległość Książąt Litewskich. Zamiast wyjaśnień Iwan 3 poinformował, że rzekomo jego córka Elena Iwanowna, żona Aleksandra Kazimirovicha, została zmuszona z wiary prawosławnej do przejścia na katolicką, a on jako obrońca prawosławia wypowiada wojnę.
Między WKL a Księstwem Moskiewskim ponownie wybuchła wojna, w 1500 roku wojska Moskwy ruszyły w kierunku Wielkiego Księstwa Litewskiego. Wojna ta dla WKL przyniosła duże straty terytorialne, tak na mocy traktatu pokojowego z 4 marca 1503 roku, Aleksander Kazimierowicz musiał ustąpić Iwanowi III większości ziem leżących na Wschodzie od Dniepru. Do księstwa moskiewskiego odłożył 28 miast i zamków, a także 70 województw.
Być może Aleksandrowi udało się odzyskać utracone ziemie po śmierci Iwana III w 1505 roku, ale nie przeżył go zbyt wiele, tylko o rok i zmarł w sierpniu 1506 roku w wieku 45 lat.