Syn Mikołaja Radziwiłła Czarnego i Elżbiety Szydłowieckiej, Mikołaj Krzysztof Radziwiłł Sierotka urodził się 2 sierpnia 1549 roku. Swoje imię otrzymał zgodnie z rodzinną tradycją Radziwiłłów, a przydomek Sierotka nadał mu król Polski i wielki książę litewski Zygmunt August. Stało się to wkrótce po narodzinach chłopca, rodzice razem z nim pojechali na dwór królewski i tam, podczas uroczystości, Zygmunt August postanowił ukryć się w mieszkaniu, w którym zatrzymali się Radziwiłłowie, gdzie znalazł pozostawionego samego w łóżeczku płaczącego dziecka Radziwiłłów. Widząc go, Zygmunt August mówił czule do dziecka, nazwał go sierotą, pozostawioną przez wszystkich bliskich. Po tym wydarzeniu zaczęto nazywać Mikołaja Radziwiłła sierotą.
Początkową edukację Radziwiłł Sierotka otrzymał w Łukiszkach pod Wilnem, a następnie w Neswiżu, gdzie jego ojciec zaprosił wybitnych przedstawicieli nauki i kultury tamtych czasów. Od 1563 roku Sierotka studiował za granicą na uniwersytetach w Strasburgu, tubingu, Zurychu, odwiedził Padwę, Mediolan, Rzym. W Rzymie w 1566 roku potajemnie, aby nie nadwyrężać stosunków ze swoim opiekunem Mikołajem Radziwiłłem Rudym, przeszedł z protestantyzmu na katolicyzm. Najprawdopodobniej podjął taką decyzję pod wpływem wybitnego kaznodziei Piotra Skargi, ale istnieje inna wersja, według której na Mikołaja Sierotkę wpłynął cud, który zobaczył. Według legendy, w Warszawie, przed wyjazdem do Wilna, podano mu na stole ugotowane kapluny, które nagle ożyły i zaczęły się poruszać, a nawet spadły ze stołu. W tym czasie był wielki post katolicki i Radziwiłł potraktował to jako znak: nie można łamać postu. W rzeczywistości ten cud został sfałszowany przez katolików: kaplunowie zostali wstępnie odurzeni i oskubani, a kiedy zaczęli je ciąć nożem, obudzili się, ale sam Radziwiłł o tym nie wiedział.
Mikołaj Sierotka został uznany za pełnoletniego w 1567 roku i otrzymał do zarządzania swoje dziedziczne posiadłości i opiekę nad dużą rodziną. W tym samym roku dowodził własnym oddziałem w operacji Radaszkowskiej podczas wojny inflanckiej. W następnym roku 1568 uczestniczył w oblężeniu Ulli, za co w 1569 roku otrzymał stanowisko marszałka nadwornego Litewskiego.
W 1574 roku Mikołaj Radziwiłł Sierotka uczestniczył w wyborach nowego króla polskiego i Wielkiego Księcia Litewskiego. W tych wyborach popiera francuskiego księcia Henryka Walua, jednak po zwycięstwie w wyborach Francuski książę nie zasiadł długo na tronie Rzeczypospolitej i uciekł do Francji. Radisiville Sierotka pojechał za nim, by spróbować namówić go do powrotu, jednak pociąg był bezskuteczny. Na pusty tron zaproszono wówczas Stefana Batorego, którego kandydaturę sierotka również poparł.
W 1579 roku Radziwiłł wraz ze swoim oddziałem uczestniczył w wyzwoleniu Połocka. Po wyzwoleniu miasta od wojsk moskiewskich, Sierotka otrzymuje stanowisko marszałka Litwy. Kolejny udział w wojnie inflanckiej staje się dla niego ostatnim, w 1581 roku podczas oblężenia Pskowa Radziwiłł został ciężko ranny w głowę, po czym oczywiście nie mógł dalej kontynuować udziału w działaniach bojowych.
Po wyleczeniu ran Radziwiłł Sierotka zaczyna podróżować. Najpierw jedzie do Włoch, aby odzyskać zdrowie i przygotować się do pielgrzymki do Jerozolimy, ale groźba epidemii na Bliskim Wschodzie w 1581 roku zmusza go do powrotu na Litwę.
Mikołaj Sierotka udał się do Jerozolimy w następnym roku 1582. Z Nieświeża wyjechał do Wenecji, gdzie mieszkał do wiosny 1583 roku, po czym na statku udał się do Trypolisu, odwiedzając Kretę i Cypr. Ponadto odwiedził Syrię, Palestynę i Egipt, skąd przywiózł wiele eksponatów do swojej kolekcji archeologicznej i egipskie mumie, a także kilka egzotycznych zwierząt, aby stworzyć w Nieświeżu Zwierzyniec.
Po rezygnacji w 1586 roku z funkcji marszałka wielkiego Litewskigo na rzecz swojego brata Albrechta, został mianowany wojewoda trockim w 1590 roku. Pomimo tego, że Sierotka odeszła od spraw wojskowych, wziął udział w stłumieniu powstania Naliwajko w latach 1594-1596.
W 1600 roku Radziwiłł zaprosił do kierowania Nieświeską drukarnią słynnego kartografa Tomasza Makowskiego, który tam stworzył i wydał pierwszą mapę Litwy. W 1601 roku po łacinie ukazała się słynna książka Radziwiłła Sierotki Peregrination, w której opisał swoje podróże na Bliski Wschód i do Jerozolimy. W rezultacie książka została przetłumaczona na wiele języków europejskich i została ponownie wydana ponad 20 razy.
Mikołaj Krzysztof miał dziewięcioro dzieci: trzy córki i sześciu synów. Bardzo dużą wagę przywiązywał do ich wychowania i nauczania, zwłaszcza w ostatnich latach swojego życia. Mikołaj Krzysztof Radziwiłł Sierotka zmarł 28 lutego 1616 roku, na jego życzenie został pochowany w prostej szacie pielgrzyma.