Wraz z powstaniem Bohdana Chmielnickiego w Rzeczypospolitej Obojga Narodów rozpoczął się tak zwany "potop", kiedy to przez kilkadziesiąt lat krew ludzka lała się rzekami, a Rzeczpospolita walczyła o swoje istnienie z potężnymi sąsiadami, jednocześnie z dwóch, a nawet trzech stron.
Powstanie Bohdana Chmielnickiego
20 maja 1648 r. zmarł król Rzeczypospolitej Władysław Waza, a gdy sejm wybierał nowego króla, Bohdan Chmielnicki podbił całą lewobrzeżną Ukrainę. 6 miesięcy później, 20 listopada 1648 r., nowym królem Polski i Wielkiego Księstwa Litewskiego został młodszy brat zmarłego Władysława Jana II Kazimierz Waza, który zawarł rozejm z Chmielnickim.
Aby opóźnić atak wojsk litewskich, próbował przenieść działania wojenne na terytorium WKL i w 1648 r. wysłał na Polesie i Dniepr kozackie korpusy Gołowatego, Nebaby, Kriwoszapki, Gorkusza, Poddubskiego i innych, które rabowały i padały majątki szlacheckie, kościoły katolickie, niszczyły dokumenty finansowe, zabijały księży katolickich i zakonników. Do Kozaków przyłączali się chłopi i drobna szlachta. Oddziały kozackie zdobyły: Homel, Bragin, Loev, Pińsk, Mozyr, Turów, Bobrujsk.
Pod koniec 1648 r. pod Beresteczkiem, pod dowództwem polskiego hetmana Janusza Radziwiłła, zebrały się wojska WKL. Radziwiłł poprowadził swoje wojska wzdłuż rzeki Prypeć, wyzwalając Turów, Mozyrz, Bobrujsk, Reczycę. Wiosną 1649 r. oddziały kozackie Galota, Podbyla, Garkusha ponownie najechały terytorium WKL. Duży oddział Krichevsky'ego, do którego dołączyli chłopi, przekroczył Dniepr. W 1649 r. pod Łojewem armia chłopsko-kozacka została otoczona, ale z dużymi stratami część rebeliantów zdołała wydostać się z okrążenia, sam Krichevsky zginął na polu bitwy. W 1650 r. doszło do pojedynczych powstań chłopskich w południowych regionach WKL, a w 1651 r. chłopi zbuntowali się w rejonie Mścisławia, Czeczerska, Propojska, ale bez wsparcia Kozaków zostali szybko stłumieni. W 1651 r. Janusz Radziwiłł ruszył na Ukrainę, a w drodze do Kijowa pod Łojewem pokonał 15-tysięczną armię kozacką Nebaby, wkrótce Kijów został zajęty przez wojska WKL. Bitwy na Ukrainie toczyły się jeszcze w 1652 i 1653 r., a w październiku 1653 r. Sobór Zemski w Moskwie przyjął uchwałę o przyłączeniu lewobrzeżnej Ukrainy do Księstwa Moskiewskiego, która została potwierdzona przez Radę Perejasławską 18 stycznia 1654 r.
Wojna z Moskwą
W tym samym 1654 r. 80-tysięczna armia moskiewska najechała terytorium Litwy, rozpoczęła się 13-letnia wojna Rzeczypospolitej Obojga Narodów z Księstwem Moskiewskim. Wojska moskiewskie zajęły Dorogobuż, Rosławl, Orszę, Szkłów, Mścisławl, obległy i w ciągu 3 miesięcy zajęły Smoleńsk i Dubrownę. Kozacy Zlatarenki zajęli Homel, Mohylew, Czeczersk, Nowy Byków i oblegli Stary Byków. W północnej Białorusi wojska Szeremietiewa zajęły Witebsk, Połock, Disnę, Newel, Usvyat i Druję. Również wojska rosyjskie wraz z Kozakami posuwały się naprzód w Inflantach i na Ukrainie.
Pod koniec 1654 r. i na początku 1655 r. wojska WKL pod dowództwem Ya. Radzivila, P.J. Sapiehy, A. Gasevsky'ego, E.K. Glebovicha rozpoczęły ofensywę, zniosły oblężenie Starego Bychowa i wyzwoliły Orszę, Dubrowną, Kopys i próbowały wyzwolić Mohylew.
Latem 1655 r. wojska moskiewskie i kozackie przeprowadziły udaną ofensywę i zajęły całe centralne i większość zachodniego terytorium WKL. Orsza, Dubrowna, Kopys, Mińsk, Wilno, Borysów, Kowno zostały ponownie zdobyte, a Kozacy zajęli Ponimonie. Nie zajmując Starego Bykowa i Słucka, armia Trubieckiej przeszła przez centralną część WKL, paląc Klecko, Słonim, Nowogródek. W drodze powrotnej Lachowicze połączyli się z oddziałami Zołotarenki, ponownie nie udało im się zdobyć Słucka, ale zabili Nieśwież i Kopyl. Na południu oddziały Wołkońskiego zdobyły Turów, Pińsk, Stolin. Davyd-Gorodok. Podczas tych działań wojennych wiele miast i wsi zostało zniszczonych i spalonych doszczętnie, dziesiątki, a nawet setki tysięcy mieszkańców WKL zostało zabitych lub wypędzonych w niewolę na wschód, do Księstwa Moskiewskiego.
Wojna ze Szwecją
Latem 1655 roku na Rzeczpospolitą spadło jeszcze jedno nieszczęście, została ona wypowiedziana przez Szwecję. Szwedzki król Karol X ze swoimi wojskami był w stanie zająć prawie całą Polskę i Żmudź. Kral X, zaproponował carowi moskiewskiemu zawarcie sojuszu i podział Rzeczypospolitej Obojga Narodów, ale car odrzucił ofertę Szwedów, gdyż uznał, że proponowany wariant nie odpowiada interesom Moskwy, tym bardziej, że kontrolowała ona większość ziem Rzeczypospolitej Obojga Narodów. W tej beznadziejnej sytuacji Janusz Radziwiłł próbował jakoś zachować swoją władzę i państwowość WKL.
W tak beznadziejnej sytuacji Janusz Radziwiłł próbował jakoś zachować swoją władzę i państwowość WKL. W 1655 r. zawarł ze Szwedami traktat w Keidan o unii WKL z Królestwem Szwedzkim, który uznawał Karola X za Wielkiego Księcia Litewskiego. Szlachcie i Kościołowi katolickiemu pozostawiono wczesne przywileje. Część szlachty sprzyjała carowi moskiewskiemu Aleksemu Michajłowiczowi, podczas gdy druga część nadal walczyła przeciwko Szwedom i Moskwie. Car moskiewski, przygotowując się do wojny ze Szwecją, został zmuszony do podpisania rozejmu w Wilnie z Rzeczpospolitą Obojga Narodów w 1556 roku. W tym samym czasie między Szwecją, Ukrainą Hetmańską, Siedmiogrodem, Brandenburgią i Prusami został podpisany Traktat Rodnocki o podziale Rzeczypospolitej Obojga Narodów, rozpoczęły się nawet działania wojenne, podczas których zdobyto Beresteczko, ale w 1657 r. sojusz ten rozpadł się.
Po traktacie w Gadach, w 1658 r. armia Kozaków pod dowództwem Iwana Nieczaja przeszła na stronę Rzeczypospolitej Obojga Narodów. Wyzwolili oni część wschodnich ziem WKL z miastami Bykhov, Mstislavl, Chausy, Roslavl i innymi. 14 lutego 1659 r. wojska moskiewskie zajęły Bychów, gdzie znajdowała się kwatera główna Nieczaja. Garnizon został brutalnie zmasakrowany, a sam Neczaj został schwytany i zesłany do Tobolska.
Pomimo faktu, że jesienią 1659 r. do WKL przybyła duża armia pod dowództwem Chowańskiego, która zdobyła Grodno, Beresteczko i obległa twierdzę Sapiehy - Lachowicze, przebieg wojny został już odwrócony w kierunku Rzeczypospolitej Obojga Narodów. Wraz z ruchem partyzanckim, który pokonał małe oddziały moskiewskie, gdy tylko opuściły swoje fortyfikacje i zamki, Rzeczpospolita Obojga Narodów zdołała zebrać siły wojskowe zdolne do wyparcia wroga ze zdobytych terytoriów. Połączone wojska WKL pod dowództwem Sapiehy i polskie oddziały Czarneckiego 28 czerwca 1660 r. nad rzeką Połonką koło Lachowicz pokonały Chowańskiego. Wojska Sapiehy i Czarneckiego zajęły Mińsk i wyzwoliły terytorium WKL na zachód od Berezyny. Chowański z resztkami armii został ponownie pokonany w bitwie pod Charejem w 1660 r. i wycofał się do Połocka.
Ponadto, 8 października 1660 r., wojska Sapiehy i Czarneckiego, w pobliżu miasta Czausy, spotkały armię Dołgorukowa i nie pozwoliły mu dołączyć do Chowańskiego, Dołgoruki został zmuszony do odwrotu do Smoleńska. Ruch wyzwoleńczy rósł coraz bardziej, mieszczanie zaczęli dołączać do partyzantów i wojsk, więc 11 lutego 1661 r. mieszkańcy Mohylewa zbuntowali się i zabili 3 tysiące garnizonu moskiewskich strzelców, uwalniając w ten sposób swoje miasto od najeźdźców. Takie same powstania miały miejsce w Disna, Sebezh, Gomel i innych miastach, a 2 grudnia 1661 r. wyzwolono stolicę WKL Wilno. Następnie działania wojenne zostały wstrzymane na 2 lata, ponieważ większość żołnierzy nie otrzymywała żołdu. I pomimo faktu, że Lubomirski przeciwko reformom systemu państwowego podniósł bunt, Moskwa nie mogła odwrócić przebiegu operacji wojskowych, ponieważ była bardzo wyczerpana w tej wojnie.
W 1667 r. podpisano pokój andruszowski między Rzeczpospolitą Obojga Narodów a Rosją. Zgodnie z nim Rosja zatrzymała Smoleńszczyznę, lewobrzeżną Ukrainę i Kijów. Rosji nie udało się utrzymać wszystkich podbitych ziem, ale także Rzeczpospolita Obojga Narodów nie mogła zwrócić utraconych terytoriów.
Dla Białorusi wojna z lat 1654-1667 stała się tragedią narodową. Większość miast, wsi i miejscowości została zniszczona, spalona i splądrowana, a rzemiosło i handel podupadły. Populacja Białorusi zmniejszyła się o połowę, z około 2,9 miliona ludzi żyjących na jej terytorium przed 1650 rokiem, pozostawiając 1,4 miliona w latach 1667-1673. Zdenerwowany niepowodzeniami król Rzeczypospolitej Obojga Narodów, Jan II Kazimierz Waza, 16 września 1669 r. abdykował z tronu i wyjechał do Francji.