Jan Kazimierz Waza urodził się 22 marca 1609 roku w rodzinie króla Rzeczypospolitej Zygmunta III Waza i jego żony Konstancji austriackiej. Wychowywał się przez mnichów jezuitów, stąd żarliwe przywiązanie do katolicyzmu przez całe życie. Ogólne wykształcenie przyszłego monarchy było w pełni zgodne z jego wysokim statusem.
Jako drugi najmłodszy syn Zygmunta III, Jan Kazimierz był w cieniu swojego starszego brata Władysława IV. Poparł jednak brata, gdy ten, po śmierci ojca, został królem Rzeczypospolitej. Wraz z Władysławem udał się na wyprawę wojenną, aby uwolnić się od moskiewskiego oblężenia Smoleńska w 1633 roku.
Po wojnie Smolenskiej Jan II Kazimierz Waza decyduje, że na dworze brata nie ma nic do roboty, i w 1635 roku wyjeżdża do Wiednia, gdzie otrzymuje tytuł pułkownika cesarskiego, a później, w tym tytule bierze udział w wojnie trzydziestoletniej, walcząc na granicy francusko-niemieckiej.
W 1638 roku Jan Kazimierz wyrusza do Hiszpanii, aby zostać hiszpańskim admirałem i wicekrólem w Portugalii. W tym czasie Francja była w stanie wojny z Hiszpanią. Jan Kazimierz nieostrożnie przebywał we francuskich portach. W rezultacie w maju 1638 roku został aresztowany przez Francuzów. Najpierw był przetrzymywany w więzieniu w mieście salone, potem w więzieniu w mieście Sisteron, a następnie Bogusław Radziwiłł, który był wówczas we Francji, poprosił Ludwika XIII o lepsze warunki dla osoby królewskiej. I Jana Kazimierza przeniesiono na przedmieścia Paryża Vincennes. Wypuszczono go stamtąd w 1640 roku, za obietnicę Władysława IV, że nie weźmie udziału w wojnie trzydziestoletniej.
Po powrocie do Rzeczypospolitej Jan Kazimierz, po wszystkich perypetiach życiowych, postanowił udać się do Włoch i przyjąć tonsurę. W 1643 roku wstąpił do zakonu jezuitów i pozostał do służby w ich klasztorze w mieście Loretto. Dwa lata później był już kardynałem diakonem, zucetto. Jednak Jan Kazimierz nie miał tego dość, bardzo chciał uzyskać również prawo do używania tytułu księcia i posiadania korony na swoim herbie. Zasady Kościoła katolickiego nie pozwalały na takie samowoli, a Jan Kazimierz odchodzi z zakonu jezuickiego, powracając w 1646 roku do ojczyzny.
20 maja 1648 roku umiera brat Jana Kazimierza, król Rzeczypospolitej Władysław IV. 20 listopada 1648 roku został wybrany wielkim księciem litewskim i królem polskim. Odziedziczył także żonę starszego brata, Marię Luizę Gonzagę, która zgodziła się za niego wyjść i ostatecznie stała się jego wsparciem, które wywarło na niego silny wpływ. Wstąpił na tron Rzeczypospolitej w bardzo trudnym czasie dla kraju. Toczyła się wojna domowa z Kozakami pod wodzą Bogdana Chmielnickiego. W tej wojnie król osobiście wziął udział. W 1649 roku wraz ze swoim wojskiem udał się pod Zborów, gdzie po krótkich walkach podpisano porozumienie Zborowskie. Następnie ze swoim wojskiem Jan Kazimierz zwyciężył Kozaków i Tatarów w bitwie pod Beresteczkiem w 1651 roku.
Trzy lata po powstaniu Chmelnickiego w 1654 roku Królestwo Moskiewskie wypowiedziało wojnę Rzeczypospolitej i szybko zaczęło przejmować wschodnie ziemie Wielkiego Księstwa Litewskiego. Kozacy wsparli Moskwę w tym nalocie i uderzyli z południa. Niemal jednocześnie Szwecja wypowiedziała wojnę Rzeczypospolitej, ponieważ nie życzyła sobie sukcesu dla królestwa Moskiewskiego i była zainteresowana, nie wchodząc w otwartą konfrontację z Rosją, kontrolą terytoriów, które ją interesują.
Wojska Rzeczypospolitej nie były w stanie stawić oporu i 8 września 1655 roku wojska szwedzkie zajęły Warszawę, a następnie Kraków. Szwedzi zajęli również północne terytoria Litwy, w wyniku czego Janusz Radziwiłł z Bogusławem Radziwiłłem musiał zawrzeć Umowu Keidańską. Jan Kazimierz musiał uciekać na Austriacki Śląsk.
Na wygnaniu Jan Kazmir miał zamiar abdykować, ale jego żona przekonała go, by tego nie robił. Wkrótce ludzie Rzeczypospolitej, wyczerpani grabieżami i okrucieństwami najeźdźców, wstali do walki. Na całym terytorium zaczęły pojawiać się oddziały partyzanckie. Jan Kazimierz postanawia poprowadzić tę walkę przeciwko Szwedom. Wkrótce Szwedzi zostali wypędzeni z kraju. Po czym Jan Kazimierz mógł już całkowicie przejść na wojnę z Królestwem Moskiewskim, przejść do ofensywy i odzyskać kontrolę nad swoimi ziemiami. W 1667 roku wojna ta dobiegła końca i chociaż Rzeczpospolita została znacznie osłabiona i poniosła pewne straty terytorialne, to jednak wrogom nie udało się jej zdobyć i zniszczyć.
10 maja 1667 roku zmarła żona Jana Kazimierza Maria Luiza Gonzaga. Król nie mógł wyzdrowieć z tej straty i 16 września 1668 roku abdykował. 30 kwietnia 1669 roku Jan Kazimierz wyjechał do Francji do Nevers, gdzie po raz pierwszy spotkał swoją żonę. Po otrzymaniu do zarządzania dochodowego paryskiego opactwa Saint-Germain-des-Pré, nie żył długo. Jan Kazimierz Waza zmarł 16 grudnia 1672 roku, najprawdopodobniej na udar. Został pochowany w Katedrze na Wawelu 31 stycznia 1676 r., a serce króla pochowano w opactwie Saint-Germain-des-Pre.