Do dziś nie wiadomo, gdzie urodził się Samuel Kmicic, ani dokładnej daty. Dlatego badanie jego rodowodu nie jest możliwe. Według głównej wersji historyków, Samuel Kmicic pochodził z drobnej szlachty orszańskiej. Według innej był spokrewniony ze starostą orszańskim i smoleńskim wojewoda Filonem Kmity-Czarnobylskim. Tak czy inaczej Samuel miał swój własny herb rodowy "Radicz".
Nic nie wiadomo o wykształceniu Kmicica, ale ponieważ był on jednak szlachcicem, trudno założyć jakąkolwiek inną dziedzinę działalności, z wyjątkiem wojskowej. Pierwsza wzmiankę o Kmicicu znajdujemy w 1654 roku, służy on w wojsku Janusza Radziwiłła. Za swoje zasługi bojowe wkrótce otrzymał stopień porucznika.
Na samym początku wojny królestwa Moskiewskiego przeciwko Rzeczypospolitej (1654-1667 R.) Kmicic wziął aktywny udział. W zimowym kontrataku wojsk zebrał swoje chorągwie z powiatów Orszańskiego, witebskiego i Połockiego i dołączył do wojsk Bogusława Radziwilla.
Ale w 1655 roku Kmicic sprzeciwił się podpisaniu Unii Kejdańskiej ze Szwedami, nie wspierając przy tym Janusza Radziwilla. W sierpniu 1655 przystąpił do Konfederacji antyradzywilskiej, która powstała pod Werbilowem. Po przejściu do służby u Pawła Sapiehy dowodził pułkiem.
Brał udział w walkach przeciwko Szwedom, w walkach z siedmiogrodzkim księciem Rakoczym. Po otrzymaniu stanowiska chorążego Orszańskiego, we wrześniu 1658 roku dowodził oddziałem 12 chorągwi. Z tym samym oddziałem, aby utrzymać ruch partyzancki na wschodzie Litwy, dokonał głębokiego nalotu na moskiewskie tyły na Dnieprze, te terytoria, które obecnie znajdują się na Białorusi. W 1659 roku walczył już przeciwko Szwedom w Kurlandii, a następnie na Podlasiu.
Z powodu złego zaopatrzenia i niepłacenia pensji w 1660 roku żołnierze z dywizji Sapegi utworzyli konfederację, na której Samuel Kmicic został ogłoszony "pułkownikiem generalnym". Jednak po kolejnej ofensywie wojsk moskiewskich na zachodzie Litwy Kmicic rozwiązuje konfederację na Radzie Generalnej w Zabłudowie (dziś miasto w powiecie białostockim, Polska) i łączy się z pułkami Sapiehy.
W 1661 roku Samuel Kmicic wyróżnił się w bitwie na Polonce. Jego pułk stał w lewym skrzydle wojsk litewsko-polskich. Pod ciężkim ostrzałem ze swoimi żołnierzami przekroczył bagna i wytrwał w zaciętej walce, a następnie ścigał resztki armii moskiewskiej dowodzonej przez Hovanskiego. W tym samym roku, w październiku, ponownie walczy w bitwie na górach Kuszlickich.
W 1663 roku Samuel Kmicic na czele swojego pułku dokonał głębokiego nalotu na Smoleńsk. W 1664 roku uczestniczył w kampanii na Rosławl i Bryansk. Przez cały 1655 r.powstrzymywał moskiewski garnizon w Połocku. W 1666 roku wraz ze swoim pułkiem udał się do Polski, aby stłumić powstanie przeciwko królowi Rzeczypospolitej, które podniósł Jerzy Lubomirski.
Po zakończeniu wojny i podpisaniu rozejmu Andrusowskiego mieszkał na Orszańszczyźnie, miał kilka majątków: Sidryczyn w powiecie orszańskim, Krasne wieś w Mińskim, Niewodnica w grodzieńskim. Zajmował się działalnością gospodarczą i państwową. W 1670 roku na sojmie Rzeczypospolitej za swoje czyny podczas wojny trzynastoletniej został uznany za "chwalebnego wojownika". W 1676 został mianowany strażnikiem wielkim litewskim.
Samuel Kmicic zmarł już w podeszłym wieku 13 kwietnia 1692 roku, najprawdopodobniej w swoim majątku Sidrichin. Miejsce pochówku nie jest znane.
W powieści Henryka Sienkiewicza "Potop" Kmicic jest wyprowadzony na postać głównego bohatera Angeja Kmitica. Białoruski pisarz Michaił Goldenkow w swojej powieści historycznej "Pan Kmicic" próbował przestudiować kilka źródeł biograficznych o księciu orszańskim Samuelu Kmicicu, ale według samego autora obraz jego Pana okazał się zbiorczy, ze względu na niewielką ilość informacji.